James Gillray’in 1799 tarihli tablosu, gutun ağrılı semptomlarını göstermektedir. Kredi: Wellcome Library, Londra / CC By 4.0
UC San Diego araştırmacıları, eklem yağlayıcı protein lubrisine odaklanarak yeni bir artrit modeli geliştirdiler.
Pek çok insan gutu raşitizm veya iskorbüt gibi geçmişten gelen bir hastalık olarak görür. Tarihsel olarak, Benjamin Franklin ve Thomas Jefferson gibi figürler de dahil olmak üzere varlıklı ve asil bireyleri etkiledi.
Bununla birlikte, bugün Amerika Birleşik Devletleri’nde 10 milyondan fazla insanı veya yetişkin nüfusun yaklaşık %5’ini etkileyen yaygın bir durumdur. Eski Mısır’a kadar uzanan uzun geçmişine rağmen gut, önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir.
Gut, üratın (et ve alkol gibi pürinden zengin gıdaların bir yan ürünü) vücutta biriktiği ve genellikle ayaktan başlayarak eklemlerin içinde ve çevresinde iğne şeklinde kristaller oluşturduğu en yaygın enflamatuar artrit şeklidir. Kristal birikintileri şiddetli ağrı, eklem şişmesi ve hassasiyet alevlenmelerine yol açar ve hastanın hareketini ve yaşam kalitesini sınırlayan kronik eklem hasarına ilerleyebilir.
Hastanın ayağının bir radyografisinde ayak başparmağındaki çıkıntılı eklem erozyonları görüldü; Kredi: UC San Diego Sağlık Bilimleri
Kanda dolaşan aşırı ürat (hiperürisemi olarak bilinir) uzun süredir gutun ana nedeni olarak kabul edilir, ancak mantığa aykırı olarak, yüksek ürat düzeyine sahip çoğu insan aslında hastalığı geliştirmez. Aslında, asemptomatik hiperürisemi guttan yaklaşık dört kat daha yaygındır. Gut hastaları ayrıca eklem sıvılarında kanlarına kıyasla gizemli bir şekilde daha yüksek ürat seviyeleri gösterirler. Bu nedenle, eklemlerde ürat kristal birikimini uyaran tek şey hiperürisemi olmamalıdır. Peki hastalığa başka ne sebep olabilir?
Dergide yakın zamanda yayınlanan yeni bir çalışmada Artrit ve RomatolojiCalifornia Üniversitesi San Diego Tıp Fakültesi liderliğindeki uluslararası bir araştırma ekibi, gut hastalığına ve eklem dokusu erozyonuna ilerlemesine neden olan yeni bir moleküler yol belirledi. Bulgular, eklem sıvısında bulunan bir protein olan lubrisini, hastalığın hem önlenmesi hem de tedavisi için yeni bir terapötik hedef olarak konumlandırıyor.
Bilim adamları, dolaşımdaki yüksek ürat seviyelerine değil, özellikle eklemlerde ürat üretimine ve kristal birikimine yol açan genetik faktörleri keşfetmekle ilgilendiler. Bunu yapmak için, hastanın eklemlerinde ürat kristal birikintileri ve erozyon geliştirdiği, ancak kanında yüksek ürat seviyeleri göstermediği nadir bir gut vakası üzerinde çalıştılar.
UC San Diego School’da profesör olan kıdemli yazar Robert Terkeltaub, “Bu doğal olarak oluşan ve son derece alışılmadık hastalık, gut artritine farklı bir mercekten bakmak ve hiperürisemiden bağımsız olarak hangi moleküler süreçlerin hastalığa katkıda bulunduğunu anlamak için eşsiz bir fırsat sağladı” dedi. Tıp Bölümü ve Gaziler İşleri San Diego Sağlık Sisteminde Romatoloji bölüm şefi.
Tüm genom dizilimini kullanarak,[{” attribute=””>RNA-sequencing, and quantitative proteomic methods, the researchers were able to identify a major molecular pathway that was disrupted in the patient, centering on a significant reduction in lubricin. The mucinous protein provides essential lubrication and protection to joint tissues and regulates the function of a specific type of white blood cell that promotes inflammation in the joint.
Additional experiments confirmed that under healthy conditions, lubricin suppresses the secretion of urate and xanthine oxidase (an enzyme that produces urate) by activating white blood cells, and also blocks urate from crystallizing in the joint. The researchers then assessed several patients with the common form of gout and confirmed that they too had markedly decreased levels of lubricin.
The authors suggest that whether or not a hyperuricemia patient goes on to develop gout may thus be influenced by which gene variants they have for lubricin and other molecules that control its production or degradation in the joint.
“Our findings show that lubricin may be a new biomarker for tracing patients’ risk of developing gout and that new drugs to maintain and increase lubricin could limit the incidence and progression of gouty arthritis,” said Terkeltaub.
Reference: “Amplification of inflammation by lubricin deficiency implicated in incident, erosive gout independent of hyperuricemia” by Khaled Elsaid, Ph.D., Tony R. Merriman, Ph.D., Leigh-Ana Rossitto, BSc, Ru Liu-Bryan, Ph.D., Jacob Karsh, MD, Amanda Phipps-Green, MSc, Gregory D. Jay, MD, Ph.D., Sandy Elsayed, MSc, Marwa Qadri, Ph.D., Marin Miner, BSc, Murray Cadzow, Ph.D., Talia J. Dambruoso, MSc, Tannin Schmidt, Ph.D., Nicola Dalbeth, MD, FRACP, Ashika Chhana, Ph.D., Jennifer Höglund, BSc, Majid Ghassemian, Ph.D., Anaamika Campeau, Ph.D., Nancy Maltez, MD, Niclas G. Karlsson, Ph.D., David J. Gonzalez, Ph.D. and Robert Terkeltaub, MD, 1 December 2022, Arthritis & Rheumatology.
DOI: 10.1002/art.42413
The study was funded by the National Institutes of Health, the VA Research Service, the Health Research Council of New Zealand, the Rheumatology Research Foundation Innovation Research Award, the Royal Society of New Zealand Rutherford Foundation Post-Doctoral Research Fellowship, the Swedish state under the agreement between the Swedish government and the county council, the ALF-agreement, the Swedish Research Council, the Petrus and Augusta Hedlunds Foundation, the AFA Insurance Research Fund, and the UCSD Collaborative Center of Multiplexed Proteomics.