Bu yeniden biçimlenme süreci, kısmen beyinde gen transkripsiyonu için yeni programların etkinleştirilmesiyle gerçekleştirilir. Nöronlar, DNA’yı proteinleri birleştirmek için talimatlara dönüştürmek için bu programları kullanır. Bununla birlikte, nöronlardaki bu aktif transkripsiyonun ciddi bir maliyeti vardır: DNA’yı kırılmalara karşı savunmasız hale getirir ve hücresel işleyiş için çok gerekli olan proteinleri yapmak için gereken genetik talimatlara zarar verir.
“Biyolojik düzeyde bir çelişki var – nöronal aktivite, nöron performansı ve hayatta kalması için kritik öneme sahip, ancak hücrelerin DNA’sına doğası gereği zarar veriyor” dedi. Daniel GilliamHMS’de Nörobilim Programında yüksek lisans öğrencisi.
Araştırmacılar, beynin nöronal aktivitenin maliyet ve faydalarını nasıl dengelediğiyle ilgilenmeye başladı.
Pollina, “Nöronların bu hasarı hafifletmek için kullandıkları ve onlarca yıllık yaşam boyunca düşünmemize, öğrenmemize ve hatırlamamıza izin veren belirli mekanizmaların olup olmadığını merak ettik” dedi.
Ekip dikkatini NPAS4’e çevirdi. İşlevi Michael Greenberg’in laboratuvarı tarafından keşfedilen transkripsiyon faktörü 2008’de. Nöronlara oldukça spesifik olduğu bilinen bir protein olan NPAS4, dış uyaranlara yanıt verirken uyarıcı nöronlardaki inhibisyonu kontrol etmek için aktiviteye bağlı genlerin ekspresyonunu düzenler.
“Bizim için bir muamma olan şey, nöronların neden diğer hücre türlerinde olmayan bu ekstra transkripsiyon faktörüne sahip olduklarıdır.” GreenbergHMS’deki Blavatnik Enstitüsünde Nörobiyoloji Profesörü ve yeni makalenin kıdemli yazarı Nathan Marsh Pusey.
Pollina, “NPAS4, duyusal deneyimdeki değişiklikler tarafından yönlendirilen yüksek nöronal aktiviteye yanıt olarak öncelikle nöronlarda açılır ve bu nedenle bu faktörün işlevlerini anlamak istedik” diye ekledi.
Yeni çalışmada, araştırmacılar farelerde bir dizi biyokimyasal ve genomik deney gerçekleştirdiler. İlk olarak, NPAS4’ün, NPAS4 olarak bilinen 21 farklı proteinden oluşan bir kompleksin parçası olarak var olduğunu belirlediler.–NuA4. Daha sonra kompleksin nöronal DNA üzerindeki bölgelere çok fazla hasarla bağlandığını tespit ettiler ve bu bölgelerin yerlerini haritaladılar. Kompleksin bileşenleri etkisiz hale getirildiğinde, daha fazla DNA kırılması meydana geldi ve daha az onarım faktörü işe alındı. Ek olarak, kompleksin mevcut olduğu siteler, kompleks olmayan sitelere göre mutasyonları daha yavaş biriktirdi. Son olarak, NPAS4’ü olmayan fareler–Nöronlarındaki NuA4 kompleksi, yaşam sürelerini önemli ölçüde kısalttı.
Pollina, “Bulduğumuz şey, bu faktörün, aktif nöronlarda transkripsiyonun yanı sıra meydana gelen kırılmaları önleyebilen yeni bir DNA onarım yolunu başlatmada kritik bir rol oynadığıdır.” Dedi.
Gilliam, “Aktiviteye verilen nöronal tepkiye gömülü olan bu ekstra DNA bakım katmanıdır” diye ekledi ve “nöron sağlığını ve uzun ömürlülüğü sürdürmek için belirli bir miktarda aktiviteye ihtiyaç duymanız, ancak aktivitenin kendisinin olması sorununa potansiyel bir çözüm sunuyor.” zarar veriyor.”
daha geniş bir görünüm
Artık araştırmacılar NPAS4’ü belirlediklerine göre–NuA4 kompleksi ve ne yaptığının temellerini ortaya koydu, çalışmaları için birçok gelecek yönü görüyorlar.
Pollina, mekanizmanın daha uzun ve daha kısa ömürlü arasında nasıl değiştiğini keşfederek daha geniş bir görüş almakla ilgileniyor.[{” attribute=””>species. She also wants to investigate whether there are other mechanisms of DNA repair — in neurons and in other cells — and how those mechanisms work and in what contexts they’re used.
“I think it opens up the idea that all cell types in the body probably specialize their repair mechanisms depending on their life span, the kinds of stimuli they see, and their transcriptional activity,” Pollina said. “There are likely many mechanisms of activity-dependent genome protection that we have yet to discover.”
Greenberg is eager to delve deeper into the details of the mechanism to understand what each protein in the complex is doing, what other molecules are involved, and how exactly the repair process is carried out.
A next step, he said, is replicating the results in human neurons — work that is already underway in his lab.
“I think there’s tantalizing evidence that this is relevant to humans, but we haven’t yet looked in human brains for sites and damage.” he said. “It may turn out that this mechanism is even more prevalent in the human brain, where you have so much more time for these breaks to occur and for DNA to be repaired.”
If reaffirmed in humans, the findings could provide insight into how and why neurons break down as we age and when we develop neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s. It could also help scientists develop strategies to protect other regions of the neuronal genome that are prone to damage or to treat disorders in which DNA repair in neurons goes awry.
Reference: “A NPAS4–NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair” by Elizabeth A. Pollina, Daniel T. Gilliam, Andrew T. Landau, Cindy Lin, Naomi Pajarillo, Christopher P. Davis, David A. Harmin, Ee-Lynn Yap, Ian R. Vogel, Eric C. Griffith, M. Aurel Nagy, Emi Ling, Erin E. Duffy, Bernardo L. Sabatini, Charles J. Weitz and Michael E. Greenberg, 15 February 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-05711-7
Additional authors include Cindy Lin, Naomi Pajarillo, Christopher Davis, David Harmin, Ee-Lynn Yap, Ian Vogel, M. Aurel Nagy, Emi Ling, Eric Griffith, Charles Weitz, Erin Duffy, Andrew Landau, and Bernardo Sabatini of HMS.
The research was supported by the National Institutes of Health (R01 NS028829), The Edward R. and Anne G. Lefler Center for the Study of Neurodegenerative Disorders, the Ludwig Neurodegenerative Disease Seed Grants Program, the Paul G. Allen Family Foundation, and the Tan Yang Autism Center.