Çalışmanın iki yenilikçi yönü vardır: yeni bir terapötik hedefin keşfi ve immünoterapi ve kemoterapi ilaçlarının seçici olarak verilmesi için etkili bir nanotaşıyıcının geliştirilmesi.
Araştırmacılar, yenilikçi kemoimmünoterapi sağlayabilen kanserle savaşan nanopartiküller geliştirdiler.
Dergide yayınlanan yeni bir araştırmaya göre Doğa NanoteknolojisiPittsburgh Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, aynı anda kemoterapi ve yeni bir immünoterapi sağlayan kanserle savaşan nanoparçacıklar geliştirdiler.
Bağışıklığın baskılanmasında yer alan bir geni susturan yeni immünoterapinin, kemoterapi ile birleştirildiğinde ve nanopartiküller halinde paketlendiğinde kolon ve pankreas kanseri fare modellerinde tümörleri küçültmede etkili olduğu gösterilmiştir.
Profesör Song Li, “Çalışmamızın iki yenilikçi yönü var: yeni bir terapötik hedefin keşfi ve immünoterapi ve kemoterapötik ilaçların seçici olarak iletilmesinde çok etkili olan yeni bir nanotaşıyıcı” dedi. Pitt Eczacılık Okulu’nda ilaç bilimleri ve UPMC Hillman Kanser Merkezi araştırmacısı. “Bu araştırma beni heyecanlandırıyor çünkü oldukça çevirisel. Yaklaşımımızın hastalarda işe yarayıp yaramadığını henüz bilmiyoruz, ancak bulgularımız çok fazla potansiyel olduğunu gösteriyor.”
Kemoterapi ilacı FuOXP içeren nanopartiküllerin elektron mikroskobu görüntüsü ve Xkr8’in ifadesini bloke eden siRNA’nın yeni immünoterapisi. Kredi bilgileri: Chen ve diğerleri, 2022, Doğa Nanoteknolojisi10.1038/s41565-022-01266-2
Kemoterapi, kanser tedavisinin temel direğidir, ancak kalıntı kanser hücreleri devam edebilir ve tümörün nüksetmesine neden olabilir. Bu süreç, genellikle tümör hücresi zarının iç tabakasında bulunan, ancak kemoterapi ilaçlarına yanıt olarak hücre yüzeyine göç eden, fosfatidilserin (PS) adı verilen bir lipidi içerir. Yüzeyde PS, kalan kanser hücrelerini bağışıklık sisteminden koruyan bir bağışıklık bastırıcı görevi görür.
Pitt araştırmacıları, kemoterapi ilaçları florourasil ve oksoplatin (FuOXP) ile tedavinin
PS’nin hücre zarı üzerindeki dağılımını kontrol eden bir protein olan Xkr8 seviyelerinin artmasına neden oldu. Bu bulgu, Xkr8’in bloke edilmesinin, kanser hücrelerinin PS’yi hücre yüzeyine yönlendirmesini önleyeceğini ve bağışıklık hücrelerinin kemoterapiden sonra oyalanan kanser hücrelerini temizlemesine izin vereceğini ileri sürdü.
Kemoterapi FuOXP’nin tümörlerde immünsüpresyona (görüntünün sol tarafı) nasıl yol açabileceğine ilişkin önerilen strateji, ancak Xkr8 adlı bir proteinin ekspresyonunu bloke eden yeni bir immünoterapi, bağışıklık sistemini yeniden etkinleştirebilir (görüntünün sağ tarafı). Yeni çalışma, FuOXP’nin, PS’yi hücre yüzeyine yeniden dağıtan bir protein olan Xkr8 düzeylerinin artmasına yol açtığını ve bunun da daha fazla T-düzenleyici hücre ve tümörü teşvik eden M2 makrofajları nedeniyle immünsüpresyona yol açtığını buldu. Bununla birlikte, araştırmacılar, Xkr8’in ifadesini siRNA ile bloke ettiklerinde, PS, hücre zarının iç tabakası içinde kaldı ve tümörle savaşan T hücrelerinin, M1 makrofajlarının ve dendritik hücrelerin sayısını artırarak bağışıklık sistemini güçlendirdi. Kredi bilgileri: Chen ve diğerleri, 2022, Doğa Nanoteknolojisi10.1038/s41565-022-01266-2
Yakın zamanda yayınlanan bağımsız bir çalışmada
Li and his team designed snippets of genetic code called short interference RNA (siRNA), which shuts down the production of specific proteins — in this case, Xkr8. After packaging siRNA and FuOXP together into dual-action nanoparticles, the next step was targeting them to tumors.
Song Li, M.D., Ph.D., professor of pharmaceutical sciences in the Pitt School of Pharmacy and UPMC Hillman Cancer Center investigator. Credit: Jan Shaw
Nanoparticles are typically too large to cross intact blood vessels in healthy tissue, but they can reach cancer cells because tumors sometimes have poorly developed vessels with holes that allow them passage. But this tumor-targeting approach is limited because many human tumors do not have large enough holes for nanoparticles to pass through.
“Like a ferry carrying people from one side of the river to the other, we wanted to develop a mechanism that allows nanoparticles to cross intact blood vessels without relying on holes,” said Li.
To develop such a ferry, the researchers decorated the surface of the nanoparticles with chondroitin sulfate and PEG. These compounds help the nanoparticles target tumors and avoid healthy tissue by binding to cell receptors common on both tumor blood vessels and tumor cells and prolonging the length of time they remain in the bloodstream.
Fluorescence microscopy image showing FuOXP-siRNA nanoparticles (red) effectively taken up by mouse colon cancer cells. Cell nuclei appear as blue circles. Credit: Chen et al., 2022, Nature Nanotechnology, 10.1038/s41565-022-01266-2
When injected into mice, about 10% of the nanoparticles made their way to their tumor — a significant improvement over most other nanocarrier platforms. A previous analysis of published research found that, on average, only 0.7% of nanoparticle doses reach their target.
The dual-action nanoparticles dramatically reduced the migration of immunosuppressing PS to the cell surface compared to nanoparticles containing the chemodrug FuOXP alone.
Next, the researchers tested their platform in mouse models of colon and pancreatic cancer. Animals treated with nanoparticles containing both FuOXP and siRNA had better tumor microenvironments with more cancer-fighting T cells and fewer immunosuppressive regulatory T cells than animals that received placebo or FuOXP doses.
As a result, mice that received the siRNA-FuOXP nanoparticles showed a dramatic decrease in tumor size compared to animals that received those carrying just one therapy.
According to Li, the study also pointed to the potential of combining the FuOXP-siRNA nanoparticles with another type of immunotherapy called checkpoint inhibitors. Immune checkpoints such as PD-1 act like brakes on the immune system, but checkpoint inhibitors work to release the brakes and help immune cells to fight cancer.
The researchers found that FuOXP nanoparticles with or without siRNA increased PD-1 expression. But when they added a PD-1 inhibitor drug, the combination therapy had drastic improvements in tumor growth and survival in mice.
With their sights set on translating their novel therapy to the clinic, the team is now looking to validate their findings with additional experiments and further evaluate potential side effects.
References: “Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy” by Yuang Chen, Yixian Huang, Qinzhe Li, Zhangyi Luo, Ziqian Zhang, Haozhe Huang, Jingjing Sun, LinXinTian Zhang, Runzi Sun, Daniel J. Bain, James F. Conway, Binfeng Lu and Song Li, 24 November 2022, Nature Nanotechnology.
DOI: 10.1038/s41565-022-01266-2
“Mobilizing phospholipids on tumor plasma membrane implicates phosphatidylserine externalization blockade for cancer immunotherapy” by Weihong Wang, Shaoxian Wu, Zhanpeng Cen, Yixin Zhang, Yuang Chen, Yixian Huang, Anthony R. Cillo, Joshua S. Prokopec, Giovanni Quarato, Dario A.A. Vignali, Jacob Stewart-Ornstein, Song Li, Binfeng Lu and Yi-Nan Gong, 1 November 2022, Cell Reports.
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111582
The study was funded by the National Institutes of Health.