Bir tümör olarak büyüyen nöroblastoma hücreleri (camgöbeği) ve çevreleyen kollajen matrisi (macenta). Hücreler, kemoterapi tedavisine yanıt olarak tek hücreli JNK aktivitesini okuyan bir biyosensörü (JNK-KTR) ifade ediyor. Kredi: Max Nobis / Garvan
Tümör hücresi ölümünde gen ekspresyonu sistemindeki doğal ‘gürültü’, kanser hücrelerinin kemoterapi tedavisine direnmek için kullandıkları başka bir araçtır.
Garvan Tıbbi Araştırma Enstitüsü liderliğindeki yeni araştırmaya göre, kanser hücrelerinin tedaviye direnme cephaneliklerindeki bir başka araç olan kemoterapiye yanıt verme yeteneklerinde doğuştan gelen bir rastlantısallık var.
Bazı tümör hücrelerinin neden kemoterapiye dirençli hale geldiğini anlamak, kanser araştırmalarında temel bir zorluktur, çünkü kemoterapi hala çoğu kanser için ön saflarda yer alan bir tedavidir.
Yeni araştırma, nöroblastomdan (vücudun ‘savaş ya da kaç’ sempatik sinir sisteminde gelişen kanser) tümör hücrelerinin kemoterapiye yanıt verme ya da vermeme durumları arasında hareket edebildiğini gösteriyor.
“Kemoterapi tedavisi ile kanser hücrelerine olan şey olan hücre ölümü sürecinde ‘gürültü’ olduğunu ve gen ekspresyonu sistemindeki bu doğal gürültünün veya rastgeleliğin kemorez direncinin önemli bir yönü olduğunu gösterdik” diyor. Doçent David Croucher, Garvan’daki Ağ Biyoloji Laboratuvarı Başkanı.
Nöroblastomlu kişilerin yaklaşık %15’i kemoterapi tedavisine yanıt vermez.
Bir tümör olarak büyüyen nöroblastoma hücreleri (camgöbeği) ve çevreleyen kollajen matrisi (macenta). Hücreler, kemoterapi tedavisine yanıt olarak tek hücreli JNK aktivitesini okuyan bir biyosensörü (JNK-KTR) ifade ediyor. Kredi: Max Nobis / Garvan
“Bulgularımız, genetiğin her şeyi açıklamadığını gösteriyor; diğer düzenleme katmanları ve diğer tümör ilerlemesi mekanizmaları da ilaç tepkisini destekleyebilir, bu yüzden onları dikkate almamız gerekiyor, “diyor çalışmanın ortak yazarı Dr. Sharissa Latham.
Ekip, nöroblastoma hücrelerinin kemoterapiye direnme durumuna ulaştıktan sonra geri dönemeyeceklerini gösterdi; bu da tedavinin bir tümör hücresi üzerinde kilitlenmeden önce işe yarayabileceği küçük bir pencere olduğunu düşündürüyor.
Doçent Croucher, “Kemoterapiyi, tümörlerdeki bu gürültüyü hedefleyen ilaçlarla birleştirmek, teşhisten sonra, tümörler bir direnç durumuna kilitlenmeden önce birinci basamak tedavi olarak en iyi sonuçları verebilir” diyor. Bu, diğer tüm tedavi seçeneklerini tüketmiş hastalara yeni bir tedavinin verildiği, kanserdeki klinik deneyler için tipik protokolü tersine çevirir.
Dergide yayınlanan yeni çalışma, 
Neuroblastoma cells (cyan) growing as a tumor and the surrounding collagen matrix (magenta). The cells are expressing a biosensor (JNK-KTR) that reads out single-cell JNK activity in response to chemotherapy treatment. Credit: Max Nobis / Garvan
Noise in the tumor system
The researchers used mathematical modeling to narrow down the ‘noise’ signals in the pathways of cell death in neuroblastoma tumors. They then applied that to patient cell samples, using cutting-edge imaging to look at single cells, en masse, to visually isolate the cells that didn’t respond to treatment.
The found a marker for resistance – a set of proteins involved in the process of cell death, known as apoptosis.
“We wanted to figure out what underlies that randomness. What is it about those cells and can anything be manipulated to make them respond,” says Dr. Latham.
The team identified certain classes of approved drugs that might be combined with chemotherapy to stabilize expression of the genes involved in cell death, or by changing the innate threshold that may tip a tumor cell into a resistant state.
The next step is to start progressing the work to clinical trial.
Reference: “Memory of stochastic single-cell apoptotic signaling promotes chemoresistance in neuroblastoma” 3 March 2023, Science Advances.
DOI: 10.1126/sciadv.abp8314
This research was supported by Cancer Institute NSW, NHMRC, Cancer Council NSW, NBCF and the Medical Research Future Fund.
Associate Professor David Croucher is a Conjoint Professor at St Vincent’s Clinical School, Faculty of Medicine and Health, UNSW Sydney. Dr. Sharissa Latham is a Conjoint Lecturer at St Vincent’s Clinical School, Faculty of Medicine and Health, UNSW Sydney.