Şekil, bağışıklık hücreleri (beyaz) ile kalıcı mutasyonları barındıran tümör hücreleri (kırmızı) arasındaki etkileşimleri, immünoterapi (beyaz) bağlamında, 5 anlık görüntüde yakalanan bir satranç maçı olarak göstermektedir. Taş yerleşimi, Kasparov’a karşı Deep Blue oyunundan alınmıştır. Kredi bilgileri: Christina Kostandi ve Valsamo Anagnostou
Kanser uzmanları, bir hastanın immünoterapiye yanıtını değişen derecelerde başarı ile tahmin etmek için tümör mutasyon yükü (TMB) olarak bilinen bir tümördeki mutasyon sayısını kullanmaya çalıştılar. Johns Hopkins Kimmel Kanser Merkezi ve Bloomberg-Kimmel Kanser İmmünoterapi Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, TMB’deki “kalıcı mutasyonlar” olarak adlandırılan belirli bir mutasyon alt kümesinin, kanser geliştikçe ortadan kaldırılma olasılığının daha düşük olduğunu keşfettiler. bağışıklık sistemi tarafından sürekli olarak fark edilir ve immünoterapiye yanıt verme olasılıklarını arttırır.
Bu tutarlı mutasyon yükü, klinisyenlere, yenilikçi immünoterapilerin klinik denemeleri için hastaları daha kesin bir şekilde seçmede veya bir immünoterapi biçimi olan immün kontrol noktası blokajı ile bir hastanın tedavi sonucunu tahmin etmede yardımcı olabilir.
Çalışma yakın zamanda dergide yayınlandı. Doğa Tıbbı.
Johns Hopkins’te onkoloji doçenti ve kıdemli çalışma yazarı Valsamo Anagnostou, “Tümör mutasyon yükünü, kanserler genelinde immünoterapi yanıtının evrensel bir öngörücü biyobelirteç olarak kullanmaya çalışmakta çok fazla hayal kırıklığı var” diyor. torasik onkoloji biyo deposu ve Johns Hopkins Moleküler Tümör Kurulu ve Akciğer Kanseri Hassas Tıp Mükemmeliyet Merkezi’nin eş lideri. “Bu nedenle, genel TMB içindeki mutasyonların biyolojik olarak en anlamlı alt kümesini belirlemek zorunludur. Çalışmamız, bu tür mutasyonların genomun anöploid bölgelerinde (ekstra veya eksik genetik materyal içeren bölgeler) bulunduğunu gösterdi.”
Bağışıklık kontrol noktaları, bağışıklık sisteminin ihtiyaç duyulduğunda bağışıklık tepkisini ateşlemek ve iş bittiğinde kapatmak için kullanılan doğal açma-kapama anahtarlarıdır. Kanser hücreleri, kanser hücrelerini hedef alan bağışıklık tepkilerini kapatarak bu mekanizmayı kullanır. Kontrol noktası blokajı, kapatma anahtarını bloke etmek için bir ilaç veya ilaç kombinasyonunu kullanan, kansere karşı çalışabilmeleri için bağışıklık hücrelerindeki kırılmaları serbest bırakan bir tür immünoterapidir.
Araştırmacıların çalışma hipotezi, genel TMB içindeki tüm mutasyonların aynı ağırlığı taşımadığıydı, bunun yerine, bir mutasyon alt kümesinin, bir tümörü bağışıklık sistemi tarafından görünür tutma konusunda daha önemli olabileceğine ve muhtemelen immünolojik tümör kontrolünün ana itici güçleri olabileceğine dikkat çekiyordu. Anagnostou, immünoterapi bağlamında diyor.
Genel olarak, bir organizmadaki her hücre, her bir kromozomun iki kopyasını içerir. Ancak kanser genomları anöploiddir, yani kanser hücrelerinde bazı kromozomların bir kopyası veya diğerlerinin birden fazla kopyası olabilir. Araştırmacılar, bu genomik bölgelerde bulunan mutasyonların, kanser geliştikçe ve geliştikçe ağırlıklı olarak tutulabileceğini varsaydılar. Anagnostou, tek bir kopyaya sahip genomik bölgelerde, bu kopyanın ortadan kaldırılması bir kanser hücresi için ölümcül olabilir ve birden fazla kopyada bulunan mutasyonlar söz konusu olduğunda, tek bir kromozomal silme ile tümünün ortadan kaldırılmasının olası olmadığını açıklıyor Anagnostou.
“Bu ‘inatçı’ veya kalıcı mutasyonlar, kanser hücrelerinde her zaman vardır ve bu mutasyonlar, kanser hücrelerini bağışıklık sistemi tarafından sürekli olarak görünür hale getirebilir” diyor. “Kanser hücresi bağışıklık sistemi tarafından yabancı bir şey olarak görülüyorsa, o zaman bir anti-tümör bağışıklık tepkisi vardır. İmmünoterapi durumunda ise bu yanıt artar ve bağışıklık sistemi bu kalıcı mutasyonları barındıran kanser hücrelerini zamanla yok etmeye devam eder.”
Anagnostou ve meslektaşları bu bulgulara ulaşmak için birkaç araştırma yaptı.
Çalışmanın ilk yazarı, Johns Hopkins Kimmel’de araştırma görevlisi olan Ph.D. Kanser Merkezi. “Kalıcı mutasyonun genel TMB ile karşılaştırıldığında ne kadar farklı olduğuna bakıldığında, bireysel tümör tiplerinde %53’e varan TMB-yüksek/düşük ila kalıcı mutasyon yükü-yüksek/düşük tümörler arasında yeniden sınıflandırma oranları bulduk ve medyan yeniden sınıflandırma tümör türleri arasında %33’lük bir oran.”
Araştırmacılar, hücre başına tek kopya ve hücre başına iki kopya bulunan genom bölgelerini değerlendirdiler ve tek kopya bulunan bölgelerde mutasyon kayıp oranının, iki kopya olanlara göre daha düşük olduğunu buldular, bu da mutasyonların tek kopya olduğu fikrini destekliyor. kopyalama bölgelerinin ortadan kaldırılması zor olacaktır. Kalıcı mutasyonların dağılımı, bir tümörün TMB’sinin kalıcı mutasyon yüküyle her zaman uyumlu olmadığı genel TMB’ye kıyasla da farklılık gösterdi. Ayrıca ekip, her bir tümör tipinde, genel TMB’ye kıyasla kalıcı mutasyonlara dayalı olarak tümörlerin farklı sınıflandırmasını gözlemledi.
Araştırmacılar ayrıca, kalıcı mutasyon yükü ile TMB arasındaki ilişkiyi, üç tümör tipinde immün kontrol noktası blokaj tedavisi ile tedavi edilen yedi hasta kohortundan elde edilen verileri kullanarak araştırdılar: melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve mezotelyoma, toplam 485 hasta. Ayrıca, bu immünoterapiyi alan insan papilloma virüsü (HPV) negatif baş ve boyun kanserli 39 hastadan oluşan yeni sıralanmış bir kohortta bu özelliklere baktılar. Yine ekip, analiz edilen kanserler arasında genel TMB ve kalıcı mutasyon yükünün farklı olduğunu gözlemledi. Kalıcı mutasyonların daha küçük bir alt kümesine sahip yüksek genel TMB’ye sahip tümörler vardı ve tersine, genel TMB’si düşük ancak kalıcı mutasyonların daha yüksek bir fraksiyonuna sahip tümörler vardı.
Daha ileri analizlerde bilim adamları, Kanser Genom Atlası’ndan daha önce tedavi edilmemiş tümörleri olan hastalarda daha yüksek bir kalıcı mutasyon yükünün (pTMB) klinik sonuçlarla bağlantılı olup olmadığını değerlendirdiler. Akciğer skuamöz hücre kanseri, melanom ve rahim kanseri için uzun süreli genel sağkalım ile anlamlı bir ilişki buldular, ancak çalışılan diğer kanser türleri için değil.
Araştırmacılar, yüksek pTMB’ye sahip tümörlerin en çok bağışıklık sistemi tarafından görülebileceğini ve bu nedenle immünoterapiye maruz kaldıktan sonra gerileyeceğini varsaydılar. Melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, mezotelyoma ve baş ve boyun kanseri olan 542 hasta arasında immün kontrol noktası blokajına yanıtı tahmin etmek için pTMB, çoklu kopya ve tek kopya mutasyonlarının potansiyelini değerlendirdiler ve yüksek pTMB’ye sahip tümörlerin daha yüksek olduğunu keşfettiler. immünoterapiye verilen terapötik yanıtların oranları, TMB, kayba eğilimli mutasyonların sayısı veya tümör anöploidisi, yanıt veren tümörleri yanıt vermeyenlerden daha az optimal olarak ayırdı. Buna ek olarak, ekip, immünoterapiden önce ve kazanılmış direnç anında tümör örneklerini karşılaştırırken, kalıcı mutasyonlar için 60 kattan fazla daha düşük bir kayıp olasılığı gözlemledi. Kalıcı mutasyon yükü, klinik uygulamada rutin olarak kullanılan test yöntemi olan hedeflenen yeni nesil dizilemeden pTMB hesaplandığında immünoterapi yanıtını tahmin etmede umut verici bir performans gösterdi.
Bu bulgular, kalıcı mutasyonların klinik faydasını daha da desteklemektedir. Gelecekteki adımlar, bulguların ek büyük ölçekli doğrulamasının yanı sıra kanser immünoterapisi için hasta seçmek için kalıcı mutasyon yükünün rolünü değerlendirmek için prospektif analizleri içerir.
Referans: Noushin Niknafs, Archana Balan, Christopher Cherry, Karlijn Hummelink, Kim Monkhorst, Xiaoshan M. Shao, Zineb Belcaid, Kristen A. Marrone, Joseph Murray, Kellie N. Smith “Kalıcı mutasyon yükü, sürekli anti-tümör bağışıklık tepkilerini yönlendirir” , Benjamin Levy, Josephine Feliciano, Christine L. Hann, Vincent Lam, Drew M. Pardoll, Rachel Karchin, Tanguy Y. Seiwert, Julie R. Brahmer, Patrick M. Forde, Victor E. Velculescu ve Valsamo Anagnostou, 26 Ocak, Doğa Tıbbı.
DOI: 10.1038/s41591-022-02163-w
Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Bloomberg~Kimmel Kanser İmmünoterapi Enstitüsü, Johns Hopkins Üniversitesi, Savunma Bakanlığı Kongre Tarafından Yönetilen Tıbbi Araştırma Programı, ECOG-ACRIN Torasik Maligniteler Entegre Translasyonel Bilim Merkezi, V Vakfı ve LUNGevity Vakfı. Bu çalışmada sunulan sonuçlar kısmen Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü tarafından desteklenen Kanser Genom Atlası Araştırma Ağı tarafından üretilen verilere dayanmaktadır.
Anagnostou, AstraZeneca, Personal Genome Diagnostics ve Delfi Diagnostics’ten The Johns Hopkins University’ye fon sağladı ve son beş yılda Bristol Myers Squibb’den Johns Hopkins University’ye araştırma fonu aldı. Johns Hopkins Üniversitesi tarafından sunulan ve kanser genomik analizleri, ctDNA terapötik yanıt izleme ve bir veya daha fazla varlığa lisanslanmış immünoterapiye yanıtın immünogenomik özellikleri ile ilgili altı patent başvurusunda mucittir. Bu lisans anlaşmalarının hükümleri uyarınca, üniversite ve mucitler ücret ve telif hakkı dağıtımlarına hak kazanır. Bu düzenlemelerin şartları, çıkar çatışması politikalarına uygun olarak Johns Hopkins Üniversitesi tarafından yönetilir.