Ulusal Göz Enstitüsü’nden yapılan bir araştırma, yaşlı erişkinlerde yaygın bir görme kaybı nedeni olan yaşa bağlı makula dejenerasyonunun (YBMD) arkasındaki mekanizmaları ortaya çıkarabilecek nadir genetik varyantları tanımladı. Bu varyantlar, potansiyel olarak retinada kronik bir inflamatuar yanıta neden olan, membran saldırı kompleksi (MAC) stabilitesini bozan hatalı biçimlendirilmiş proteinler oluşturur. iScience’ta yayınlanan bulgular, MAC’ın AMD için potansiyel bir terapötik hedef olduğunu gösteriyor.
Son derece nadir gen varyantları, yaşa bağlı makula dejenerasyonunun potansiyel bir nedenini işaret eder.
Ulusal Göz Enstitüsü’nden (NEI) yapılan bir araştırma, yaşlı erişkinlerde yaygın bir görme kaybı nedeni olan yaşa bağlı makula dejenerasyonunu (AMD) tetikleyen genel mekanizmalardan birine işaret edebilecek nadir genetik varyantları tanımladı.
Varyantlar, retinada kronik bir inflamatuar yanıtı tetikleyebilen membran saldırı kompleksinin (MAC) stabilitesini değiştiren hatalı biçimlendirilmiş proteinler üretir. Bulgular, dergide yayınlandı iScience, AMD’nin gelişimini yavaşlatmak veya önlemek için potansiyel bir terapötik hedef olarak MAC’a işaret edin. NEI, Ulusal Sağlık Enstitülerinin bir parçasıdır.
Bir kişinin AMD alma riskini artıran veya azaltan bilinen birçok genetik varyant vardır; ancak, bu genetik değişikliklerin her birinin YBMD’ye katkısı küçüktür.
NEI’nin Nörobiyoloji, Nörodejenerasyon ve Onarım Laboratuvarı şefi ve çalışmanın baş yazarı Ph.D. Anand Swaroop, hastalıkla doğrudan bağlantılı genetik varyantları ve proteinleri keşfetmek için Dr. Oregon Sağlık Bilimleri Üniversitesi’nde (OHSU), Portland’da önde gelen bir AMD klinisyenidir. Klein, yüzlerce hastanın yanı sıra çok sayıda YBMD’li birey içeren ailelerin klinik bilgilerini toplamıştır. Swaroop, Klein ve meslektaşları, gen varyantının etkisinin çok güçlü olduğu ve varyantın protein yapısını ve işlevini doğrudan etkilediği çok nadir AMD’ye neden olan varyantları taşıyan aileleri aradılar. Bu tür nadir varyant, hastalığın temel nedenini ortaya çıkarabilir.
Tamamlayıcı zar saldırı kompleksi, hücre zarına giren bir gözenektir. Kompleks, 18 adede kadar C9 alt birimi (mor), C5, C6 ve C7 alt birimleri (yeşilin çeşitli tonları) ve C8-alfa, C8-beta ve C8-gamma alt birimlerinden (kırmızının tonları) oluşur. Yandan (solda) ve Üstten (ortada) görünümler, kompleksin bölünmüş pul konfigürasyonunu gösterir. C8 alt birimleri, C9 halkasını kompleksin geri kalanıyla bağlar. Arginin 444’te C8-alfa’da ve aspartik asit 382 kalıntısında C8-beta’da ultra-nadir mutasyonların (sağda, sarı ile gösterilmiştir) zar atak kompleksini stabilize ettiği veya istikrarsızlaştırdığı görülmektedir. Membran saldırı kompleksinin stabilitesindeki değişiklikler, retinanın kronik iltihaplanmasına yol açabilir. Kredi: Ulusal Göz Enstitüsü, NIH
Swaroop, “AMD riskini etkileyen birçok genetik varyantı bilmemize rağmen, yalnızca birkaçı doğrudan AMD’ye neden olabilecek protein değişikliklerine işaret etti” dedi. “Nesiller boyunca hastalığı yakından takip eden çok nadir varyantlara sahip geniş ailelere baktığımızda, etkilenen hastalarda doğrudan AMD patolojisinin arkasındaki itici güç olabilecek iki protein bulduk. Bu proteinler gelecekteki ilaçlar için hedef olabilir.” Şu anda AMD’nin ıslak formuna sahip kişilerde görme kaybını yavaşlatmak için bazı tedaviler olsa da, çoğu hasta için herhangi bir tedavi ve hastalığın tedavisi yoktur.
Swaroop, Klein ve meslektaşları, dört ailede, AMD’li bireylerin MAC’in bir ucunu oluşturan iki proteinden birinde mutasyona sahip olduğunu buldu: C8-alfa ve C8-beta. Ekip, dört AMD ailesinden gelen varyantların hepsinin C8 proteinlerinin birbirine yapışma yeteneğini etkilediğini ve bunun MAC’ın göz retinasında nasıl davrandığını değiştirebileceğini buldu.
MAC, bir ucu C8 proteinleri tarafından kapatılan dairesel bir gözenek oluşturur; MAC gözeneği, hücrelerin dış zarından iyonların akışına izin verir. Bu gözenek, vücudun patojenlere karşı savunmasına yardımcı olan bağışıklık sisteminin bir parçası olan ‘tamamlayıcı basamak’taki son adımdır. Bilim adamları başlangıçta MAC’in tek işlevinin bakteri hücre zarlarına girmek ve patojeni öldürmek olduğunu düşünseler de, daha yeni kanıtlar MAC’in retina gibi dokulardaki enflamatuar süreçleri düzenlemede karmaşık bir rol oynadığını gösteriyor.
NEI’nin Yaşa Bağlı Göz Hastalığı Çalışmalarından elde edilen genetik veriler, AMD’de C8 proteinlerinin yanı sıra tamamlayıcı basamakta daha yüksek olan diğer proteinler için roller önerdi. MAC, tamamlayıcı basamaktaki son adım olduğu için, tamamlayıcı proteinlerin herhangi birini etkileyen varyantlar, MAC işlevini değiştirmek için aşağı doğru huni yapabilir. Araştırmacılar, retinada çok fazla veya çok az kararlı MAC’nin, YBMD’nin ilerlemesini sağlayan yıkıcı iltihaplanmaya yol açabileceğine inanıyor.
Swaroop, “MAC’nin bağışıklık sisteminin tamamlayıcı yolunun sonu olduğu ve bu nadir varyantlar ile hastalık arasında çok güçlü bir bağlantı olduğu göz önüne alındığında, onu hedeflemenin AMD’yi kontrol etmek için daha etkili bir strateji olabileceğini düşünüyoruz” dedi. “Küçük moleküllü bir ilaçla, MAC’in enflamasyonu ne kadar güçlü bir şekilde yönlendirdiğini kontrol edebilir ve buradan AMD’nin ilerlemesini yavaşlatabiliriz.”
Referans: “Yaşa bağlı makula dejenerasyonu olan ailelerde ultra nadir tamamlayıcı faktör 8 kodlama varyantları”, yazan Lina Zelinger, Tammy M. Martin, Jayshree Advani, Laura Campello, Milton A. English, Alan Kwong, Claire Weber, Jennifer Maykoski, Yuri V. Sergeev, Robert Fariss, Emily Y. Chew, Michael L. Klein ve Anand Swaroop, 3 Nisan 2023, iScience.
DOI: 10.1016/j.isci.2023.106417
Araştırma, Ulusal Göz Enstitüsü’nün yanı sıra Körlüğü Önleme Araştırması, Retina Araştırma Vakfı ve Casey Göz Enstitüsü Maküler Dejenerasyon Merkezi tarafından finanse edildi.