Hem insanlarda hem de farelerde bulunan enzim düzenleyici makrofajlar, farelerdeki bulguları insan terapilerine çevirmek için kapıyı açar. Kredi bilgileri: Issey Takahashi
yayınlanan bir araştırmaya göre Hücre Ölümü ve HastalığıJaponya’daki Nagoya Üniversitesi’ndeki bilim adamları, fibrozisi etkileyen önemli bir faktör olan makrofaj polarizasyonunda rol oynayan iki enzim keşfettiler. Çalışmanın bulguları, insan hastalar için umut verici bir tedavi olasılığını ortaya koymaktadır.
Böbrek fibrozu, böbreklerin normal işlevinin sertleşmesine ve kaybına neden olan ölümcül bir inflamatuar hastalıktır. Hastalık, makrofaj polarizasyonu olarak bilinen bir mekanizma ile ilişkilidir. Vücuda enfeksiyonlarla savaşmada ve dokuları onarmada yardımcı olan beyaz kan hücreleri olan makrofajlar, mikroçevrelerindeki değişikliklere yanıt olarak polarizasyona uğrarlar. Bu polarizasyon, iki farklı makrofaj tipiyle sonuçlanır: İltihaba neden olan M1 ve iltihap önleyici ve doku onarım özelliklerine sahip M2.
Makrofaj polarizasyonu sıkı bir şekilde kontrol edildiğinden ve çoklu sinyal yolları ve düzenleyici ağları içerdiğinden, bu süreçteki dengesizlikler birçok inflamatuar hastalıkta yaygındır. Böbrek fibrozlu hastalarda M1 ve M2 makrofajları arasında bir dengesizlik vardır. Bu durumda normalde enflamasyonu baskılayan M2 makrofajları aşırı çoğalır ve fibrozisi teşvik eden faktörler salgılar.
Bu dengesizlikler terapötik hedefler olabilse de, böbrek fibrozunda yer alan makrofaj polarizasyon mekanizmasının hala tam olarak anlaşılamaması gerçeği nedeniyle bu engellenmektedir. Ayrıca, makrofaj polarizasyonunun moleküler mekanizmalarının fareler ve insanlar arasında çok az ortak yönü vardır, bu da farelerde elde edilen araştırma sonuçlarının insan hastalıklarına dönüştürülmesini zorlaştırır.
A[{” attribute=””>Nagoya University research group led by Assistant Professor Hideki Tatsukawa, graduate student Yoshiki Shinoda, and Professor Hitomi Kiyotaka of the Graduate School of Pharmaceutical Sciences, in collaboration with Professor Takayoshi Suganami and Lecturer Miyako Tanaka of the Research Institute of Environmental Medicine, has identified an enzyme associated with kidney fibrosis in both mice and human models called protein cross-linking enzyme transglutaminase (TG2). Their discovery opens the possibility of translating findings in mouse models into therapies for human patients.
As its name suggests, TG2 is involved in the cross-linking of amino acid residues in proteins. In fibrosis models, TG2 induces another enzyme, arachidonic acid oxidase (ALOX15), through the cross-linking process. Since previous studies have reported that ALOX15 is involved in M2 macrophage induction, the group’s findings suggest that TG2 activity exacerbates kidney fibrosis by polarizing M2 macrophages using ALOX15.
“Macrophage polarization, which promotes fibrosis through cross-linking enzymes, has a similar induction mechanism in both humans and mice,” Tatsukawa said. “By targeting the regulation of macrophage function, we hope to develop treatments for various diseases caused by an imbalance between the promotion and suppression of inflammation, such as fibrosis, cancer, and atherosclerosis.”
Their research also suggests that drugs developed for celiac disease, that inhibit TG2, could be repurposed to treat fibrosis. “TG2 also converts wheat gluten into gliadin, which is known to cause gluten sensitivity (celiac disease),” Tatsukawa said. “A TG2 inhibitor has been developed for the treatment of this celiac disease and is currently in clinical trials. We believe that this inhibitor could be used in the treatment of fibrosis because researchers, including our group, have found that the administration of TG2 inhibitors suppresses the pathogenesis of fibrosis models in the kidney, liver, and lung.”
Reference: “Tissue transglutaminase exacerbates renal fibrosis via alternative activation of monocyte-derived macrophages” by Yoshiki Shinoda, Hideki Tatsukawa, Atsushi Yonaga, Ryosuke Wakita, Taishu Takeuchi, Tokuji Tsuji, Miyako Tanaka, Takayoshi Suganami and Kiyotaka Hitomi, 2 March 2023, Cell Death & Disease.
DOI: 10.1038/s41419-023-05622-5