Bir insan protein fragmanını tanıyan AT hücre reseptörü (solda), bakteriyel bir protein fragmanını tanıyana (sağda) ve hem insan hem de bakteriyel protein fragmanlarını tanıyabilen iki reseptöre (ortada) oldukça benzer. Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar ile Stanford Üniversitesi ve Oxford Üniversitesi’ndeki meslektaşları tarafından yapılan bir çalışma, mikroplara tepki veren bazı T hücrelerinin de normal insan proteinlerine tepki göstererek otoimmün hastalığa neden olabileceği fikrini desteklemektedir. Bulgular, otoimmün hastalıklar için teşhis araçlarını ve tedavilerini iyileştirme çabalarını hızlandırmayı vaat ediyor. Kredi bilgileri: Xinbo Yang ve K. Chris Garcia
Çalışma, otoimmün hastalıkların daha iyi teşhis ve tedavisine giden yolu açıyor.
Washington Üniversitesi, Stanford Üniversitesi ve Oxford Üniversitesi’nden araştırmacılar, otoimmün reaksiyonlara neden olan protein parçalarını ve bağışıklık hücrelerini tanımlamak için bir yöntem geliştirdiler. Çalışma, ankilozan spondilit ve akut ön üveit ile bağlantılı HLA-B*27 varyantına odaklanmaktadır. Buluş, otoimmün hastalıkların tanı ve tedavisinin iyileştirilmesine yol açabilir.
Otoimmün hastalıkların yanlış tanımlamanın sonucu olduğu düşünülmektedir. Devriye gezen, silahlı ve vücudu istilacı patojenlere karşı savunmaya hazır bağışıklık hücreleri, normal insan hücrelerini enfekte hücrelerle karıştırır ve silahlarını kendi sağlıklı dokularına çevirir. Yine de çoğu durumda, kafa karışıklığının kaynağını bulmak – normal insan proteininin bir patojenden gelen bir proteine tehlikeli bir şekilde benzeyen küçük bir parçası – bilim adamları için zorlayıcı olmuştur. Bulmacanın bu eksik parçası, birçok otoimmün durum için etkili teşhis ve spesifik tedaviler geliştirme çabalarını engelledi.
Bu nihayet değişiyor olabilir. Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden, Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden ve Oxford Üniversitesi’nden araştırmacıları içeren bir ekip, otoimmüniteyi sağlayan önemli protein parçalarını ve bunlara yanıt veren bağışıklık hücrelerini bulmanın bir yolunu geliştirdi. Bulgular, dergide yayınlandı Doğaotoimmün hastalıkları teşhis ve tedavi etmek için umut verici bir yol açın.
“Tüm genler arasında, HLA genleri insan popülasyonunda en fazla varyasyona sahip olanıdır. HLA genlerinin spesifik varyantları ile ilişkili pek çok otoimmün hastalık var ve çoğu durumda nedenini bilmiyoruz” dedi. Loew Levin Washington Üniversitesi’nde Artrit Araştırma Profesörü. “Bu makale, belirli HLA varyantlarının neden belirli hastalıklarla bağlantılı olduğunu anlamaya yönelik bir stratejinin ana hatlarını çiziyor. Ayrıca, insan ve mikrobiyal proteinler arasındaki çapraz reaktivitenin en az iki hastalıkta ve muhtemelen diğer birçok hastalıkta otoimmüniteyi tetiklediğine dair güçlü kanıtlar sağlar. Artık altta yatan etkenleri anladığımıza göre, hastalar için fayda sağlama olasılığı en yüksek olan yaklaşımlara odaklanmaya başlayabiliriz.”
Omurga ve pelviste artriti içeren otoimmün hastalıklar olan ankilozan spondilit ve gözde iltihaplanma ile karakterize olan akut anterior üveit, HLA-B*27 olarak adlandırılan bir HLA varyantı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Ankilozan spondilit ile HLA-B*27 arasındaki bağlantı 50 yıl önce keşfedildi – bu, onu hastalık ve HLA varyantları arasında tanımlanan bu tür ilk ilişkilerden biri yapıyor – ve herhangi bir hastalık ile bir HLA varyantı arasındaki bilinen en güçlü ilişkilerden biri olmaya devam ediyor.
HLA protein ailesi, bağışıklık hücrelerinin istilacı patojenleri tespit etmesine ve mikrobiyal ve insan proteinlerini ayırt etmesine yardımcı olur ve bireyler arasında oldukça değişkendir. HLA proteinleri, hangi proteinlerin – mikrobiyal veya insan – hakkında yalan söylediğini toplayan ve bunların bir tehlike işareti (mikrobik) olup olmadığını (insan) olup olmadığını anlamak için T hücreleri adı verilen bağışıklık hücrelerine gösteren eller gibi işlev görür.
T hücreleri, protein parçalarını kendi başlarına tanımazlar; parçayı ve onu tutan eli tanırlar. Bilim adamları uzun süredir, bu özel el – HLA-B*27 – artı bir miktar bilinmeyen insan proteininin kombinasyonunun, iki hastalıktan herhangi birine sahip kişilerde yanlış bir şekilde tehlikeli olarak tanımlandığını ve gözde veya omurgada otoimmün saldırıları tetiklediğini varsaydılar. Ancak onlarca yıldır parçayı bulamadılar. Bazı bilim adamları, yanlış tanımlama hipotezinin yanlış olduğunu ve HLA-B*27 ile iki hastalık arasındaki ilişkinin başka bir nedenden kaynaklandığını düşünmeye başladılar.
Yardımcı yazar K. Christopher Garcia, PhD ve Stanford Medicine’den ortak ilk yazar Xinbo Yang, PhD, birlikte sorumlu yazarlar Geraldine M. Gillespie, PhD ve Andrew J. McMichael, PhD ve ortak yazar Oxford Üniversitesi’nden PhD yazar Lee Garner, yakalanması zor parçayı bulmak için yeni bir yol üzerinde Yokoyama ve Washington Üniversitesi’nden ortak ilk yazar Michael Paley, MD, PhD ile işbirliği yaptı. Araştırma ekibi, ankilozan spondilitli kişilerin kanında ve eklemlerinde ve üveitli kişilerin gözlerinde bol miktarda bulunan bazı T hücrelerini tanımladı.
Garcia ve Yang daha sonra, HLA-B*27 ile birleştirildiğinde bir T hücresi tepkisini harekete geçiren protein fragmanlarını belirlemenin bir yolunu buldular ve fragmanların kaynaklanmış olabileceği proteinleri tanımlamak için insan genomu ve beş bakteri genomuna karşı fragmanları haritaladılar. Bu yaklaşımı kullanarak, milyonlarca olasılığı insan ve mikrobiyal proteinlerin çok kısa bir listesine indirgediler. Ardından, her iki hasta grubundan alınan T hücreleri üzerindeki T hücresi reseptörleri olarak bilinen dedektör moleküllerinin yapılarını belirlediler ve karşılaştırdılar. Benzerlikler dikkat çekiciydi.
“Bu çalışma, T hücresi özgüllüğünü ve aktivitesini sıfırdan incelemenin gücünü ortaya koyuyor; yani, belirli bir yanıtta en aktif olan T hücrelerini belirlemek ve ardından neye yanıt verdiklerini belirlemek, “dedi Garcia. “Açıkça bu hastadan türetilen TCR’ler, bir ortak antijen spektrumu görüyor ve bu, otoimmüniteyi yönlendiriyor olabilir. Bunu insanlarda kanıtlamak çok zor, ancak bu bizim gelecekteki yönümüz ve terapötiklere yol açabilir.”
Bulgular, ankilozan spondilit, ön üveit ve potansiyel olarak diğer birçok otoimmün hastalığın altında yatan biyolojik mekanizmaların temel yönlerini ortaya koymaktadır.
Gillespie, “Yakın zamanda geliştirilen teknolojileri birleştirerek, HLA-B*27’nin geleneksel antijen sunma işlevinin otoimmün koşullar olan ankilozan spondilit ve üveitte hastalık başlangıcına veya patogenezine katkıda bulunup bulunmadığını soran eski bir hipotezi yeniden gözden geçirdik” dedi. “Patoloji bölgelerindeki T hücrelerinin hem kendi kendine hem de mikrobiyal antijenlere bağlı HLA-B*27’yi tanıdığına dair bulgularımız, aynı zamanda güçlü inflamatuar imzalar da içeren bu karmaşık durumlara çok önemli bir anlayış katmanı ekliyor. Umudumuz, bu çalışmanın bir gün sadece bu durumlar için değil, nihayetinde diğer otoimmün hastalıklar için daha hedefe yönelik tedavilerin önünü açmasıdır.”
Bulgular, mikroplara tepki veren T hücrelerinin normal insan proteinlerine de tepki gösterebileceği fikrine güçlü bir destek sağlayarak, otoimmün hastalıklara yönelik tanı araçlarını ve tedavileri iyileştirme çabalarını hızlandırmayı vaat ediyor.
Tıp, oftalmoloji ve patoloji ve immünoloji yardımcı doçenti Paley, “Ankilozan spondilit için, ilk semptomlar ile gerçek teşhis arasındaki ortalama süre yedi ila sekiz yıldır” dedi. “Gelişmiş teşhislerle bu süreyi kısaltmak, tedaviye daha erken başlanabileceğinden hastaların yaşamları üzerinde dramatik bir etki yaratabilir. Terapötiklere gelince, hastalığa neden olan bu T hücrelerini yok etmek için hedef alabilirsek, potansiyel olarak bir hastayı iyileştirebilir veya hatta yüksek riskli genetik varyantı olan kişilerde hastalığı önleyebiliriz. Burada klinik fayda için çok fazla potansiyel var.”
Referans: Xinbo Yang, Lee I. Garner, Ivan V. Zvyagin, Michael A. Paley, Ekaterina A. Komech, Kevin M. Jude, Xiang Zhao’nun yazdığı “Otoimmünite ile ilişkili T hücre reseptörleri HLA-B*27’ye bağlı peptitleri tanır” , Ricardo A. Fernandes, Lynn M. Hassman, Grace L. Paley, Christina S. Savvides, Simon Brackenridge, Max N. Quastel, Dmitriy M. Chudakov, Paul Bowness, Wayne M. Yokoyama, Andrew J. McMichael, Geraldine M. Gillespie ve K. Christopher Garcia, 7 Aralık 2022, Doğa.
DOI: 10.1038/s41586-022-05501-7
Finansman: NIH/Ulusal Sağlık Enstitüleri, Howard Hughes Tıp Enstitüsü, Tıbbi Araştırma Konseyi, Oxford Üniversitesi McMichael Güven Fonu, Rosetrees Trust, Oxford Üniversitesi John Fell Fonu, Oxford Üniversitesi Tıp Bilimleri Bölümü, NIHR Oxford Biyomedikal Araştırma Merkezi, Bilim Bakanlığı ve Yüksek Rusya Federasyonu Eğitimi, Romatoloji Araştırma Vakfı, Artrit Ulusal Araştırma Vakfı, Romatizmal Hastalıklar Araştırma Kaynak Tabanlı Merkez, Andrew M. ve Jane M. Bursky İnsan İmmünolojisi ve İmmünoterapi Programları Merkezi, Barnes-Yahudi Hastanesi Vakfı